Lifescience – kliniska studier

En klinisk prövning är en undersökning som syftar till att till exempel upptäcka eller verifiera de kliniska, farmakologiska och farmakodynamiska effekterna av ett läkemedel.

Syftet med prövningen kan också vara att identifiera eventuella biverkningar, studera absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ett läkemedel i syfte att säkerställa dess säkerhet och effekt.

Tillstånd för kliniska prövningar/studier

Läkemedelsverket är tillståndsmyndighet för kliniska prövningar, och här finns beskrivet hur processen ser ut med regelverk för området, från ansökan om att få göra en prövning till ett resultat. På sidan finns även länk till frågor och svar om kliniska prövningar från EU-kommissionen:

https://www.lakemedelsverket.se/sv/tillstand-godkannande-och-kontroll/klinisk-provning/lakemedel-for-manniskor

Tillverkningstillstånd

Gemensamt för alla som är aktiva inom läkemedelstillverkning är att de själva har tillstånd eller ett GMP-certifikat eller levererar till någon som har tillstånd eller certifikat. GMP är förkortning för Good Manufacturing Practice, alltså god tillverkningssed, det regelverk som ska följas vid tillverkningen.

Tillverkning av läkemedel omfattar framställning, förpackning eller ompackning. Läkemedelsverket utfärdar även olika tillstånd och certifikat för aktörer som jobbar med bland annat tillverkning av extempore, hantering av vävnader och celler, blodcentraler som vill framställa blodplasma, maskinell dosdispensering och kvalitetskontrollaboratorier.

SWElife

Swelife är ett strategiskt innovationsprogram för life science, finansierat av innovationsmyndigheten Vinnova. Swelife arbetar för att stärka life science i Sverige och därmed bidra till en förbättrad folkhälsa.

För att man ska lyckas med det, arbetar man genom olika projekt. Dels stöttas innovationsprojekt för bättre hälsa som på sikt kan bli framgångsrika företag inom life science, till exempel läkemedel och medicinsk teknik, men också e–hälsa, diagnostik och mycket mer.

Dels koordinerar man olika strategiska projekt på nationell nivå, där de flesta syftar till systemiska förändringar och/eller förbättrat samarbete för bättre hälsa i Sverige.

Här finns ett antal rapporter om samverkan och samordning på området kliniska prövningar:

https://swelife.se/rapporter/swelifes-rapporter/rapporter-om-samverkan-och-samordning/

Inledning

Hur ser processen ut för att framställa läkemedel?

Vid utveckling av nya läkemedel är det viktigt att studera hur det verksamma innehållet (”substansen”) fungerar och verkar i kroppen och hur det påverkar sjukdomen. Dessa studier, eller kliniska prövningar som de också kallas, genomförs på sjukhus där personalen följer ett protokoll som är utformat så att resultaten blir så jämförbara och utvärderingsbara som möjligt.

Bristol Myers Squibb, BMS har särskild information för patienter, anhöriga, föräldrar och sjukvårdspersonal om hur kliniska prövningar går till och vilka som pågår, om intresse finns att delta.

Se mera här: https://www.bmsstudyconnect.com/se/sv/home.html

Likaså har BMS en beskrivning om hur processen ser ut för hur ett läkemedel kommer till (texten är återgiven med tillstånd av BMS Sverige):

Läkemedelsutveckling – steg för steg. Steg 1 En idé föds

Steg 2 En substans prövas fram

En substans med en kemisk struktur som förväntas ha de rätta egenskaperna väljs ut för vidare utveckling. Substansen renas och definieras kemiskt. Därefter startar arbetet med att fastställa om substansen har önskvärd medicinsk effekt utan skadliga verkningar.

Substansens effekt på olika vävnader och organ undersöks och en ungefärlig dos fastställs. För antibiotikasubstanser testas aktiviteten på ett stort antal bakteriestammar. Man måste också studera hur substansen tas om hand av kroppen, det vill säga hur den tas upp, fördelas, bryts ner och utsöndras. Dessa studier görs på vävnader och cellkulturer i provrör och på försöksdjur. Är resultaten fördelaktiga fortsätter utvecklingen av läkemedelssubstansen.

Innan substansen kan börja ges till människor måste man konstatera att den tolereras väl och inte har allvarliga oönskade effekter. Det krävs att substansen i djurstudier visar tillräcklig säkerhetsmarginal i förhållande till de doser som kan bli aktuella för behandling av människor, samt att den saknar fosterskadande och cancerframkallande effekt. De långvariga djurstudierna (så kallade prekliniska studier) löper samtidigt som de tidiga kliniska studierna på människa startar.

Samtidigt med de prekliniska undersökningarna pågår också den farmacevtiska utvecklingen av substansen och ett stort arbete läggs ner på att ta fram en lämplig läkemedelsberedning, till exempel en tablett eller en salva. Beredningen ska underlätta för patienten att använda läkemedelssubstansen och att dosera den på ett korrekt sätt. Hållbarheten av substans och läkemedelsberedning undersöks, renhets- och kvalitetskrav fastställs och man utvecklar lämpliga metoder för att testa att kraven uppfylls.

Resultaten från alla tester och studier sammanställs i rapportform och bildar tillsammans en del av dokumentationen för det nya läkemedlet.

Steg 3 – Fas I-studie

Steg 3 – Fas I–studie

I de prekliniska försöken undersöks om läkemedelssubstansen tolereras av djur. Om detta är fallet så övergår man till kliniska studier på människa. Där undersöks läkemedlets effekt och säkerhet hos friska försökspersoner och hos patienter.

Innan en studie kan utföras i Sverige måste den granskas av en etisk kommitté, som bedömer om det är etiskt försvarbart att göra studien. Studien måste även godkännas av Läkemedelsverket i Uppsala som går igenom studiens utformning, kontrollerar att dokumentation är vetenskapligt korrekt och att säkerhetsmarginalen för försökspersonerna är tillräcklig.

Försökspersonerna som ingår i en studie informeras både skriftligt och muntligt om hur undersökningen går till, och ger sedan sitt medgivande till att frivilligt delta.

Kliniska studier delas upp i olika faser, I-IV.

FAS I-studie

Denna fas innefattar undersökningar som görs på ett mindre antal friska frivilliga försökspersoner, under en kortare tid. Målet med dessa undersökningar är att se hur friska personer reagerar på läkemedlet och hur läkemedlet påverkas av kroppen.

Steg 4 – Fas II-studie

Om fas I studierna utföll positivt kan det blivande läkemedlet för första gången testas på patienter, dvs människor som är drabbade av den sjukdom som man vill lindra eller bota. Syftet är framför allt att fastställa en lämplig dos. Dessa studier kallas fas II-studier och här ingår ett begränsat antal patienter. Många gånger utförs studien på flera sjukhus i landet och i flera länder och kallas då för en multi-center–studie.

Steg 5 – Fas III-studie

Om det blivande läkemedlet har visat sig säkert och effektivt i de tidigare studierna testas det nu i sin slutliga beredningsform (till exempel en speciell sorts tablett) på en mycket stor grupp patienter i fas III-studier.

Det blivande läkemedlet jämförs oftast med overksamma tabletter (placebo) och läkemedel som kanske redan finns på apotek med avseende på medicinsk effekt och biverkningar. Dessa studier görs ofta ”dubbel-blinda” dvs varken läkaren eller patienten vet vilken behandling som ges till respektive patient förrän studien är avslutad.

Först när fas III-studierna är avslutade och utvärderade kan man säkert veta om läkemedelssubstansen uppfyller alla krav som ställs på ett nytt läkemedel.

Först efter fas II-studien vet man om den nya substansen kan vara ett medicinskt framsteg.

Steg 6 – Ansökan till läkemedelsmyndighet

Alla tester och studier som under flera år gjorts med läkemedlet sammanfattas i ett stort antal rapporter. Här beskrivs allt från kemisk syntes, tillverkning och farmacevtisk kvalitet till resultat från prekliniska och kliniska studier vad gäller läkemedlets effekt och säkerhet. Den sammanlagda dokumentationen för ett nytt läkemedel omfattar hundratals pärmar.

Innan läkemedlet kan börja säljas måste det godkännas av läkemedelsmyndigheten, Läkemedelsverket i Sverige eller av den europeiska myndigheten EMA (European Medicines Agency), som fattar ett gemensamt beslut för hela EU. En ansökan, som innehåller all dokumentation om preparatet, sammanställs och sänds in till myndigheten. I ansökan ingår också företagets förslag till sk produktresumé, en kort beskrivning av läkemedlet och hur det ska användas, avsedd för läkare. Vidare ingår förslag till information till patienten sk bipacksedel samt ett förslag på vad som ska stå läkemedelsförpackningen. En ansökningsavgift betalas in till läkemedelsmyndigheten, för att finasiera arbetet med preparatets utvärdering.

Läkemedelsmyndigheten går igenom dokumentationen och gör sina bedömningar. Om dokumentationen är tillräcklig och läkemedlets nytta/risk fördelaktig utfärdas ett godkännande för marknadsföring. Myndigheten kan också ha frågor eller synpunkter på den insända dokumentationen, och läkemedelsföretaget måste då besvara dessa på ett tillfredsställande sätt innan godkännande för marknadsföring ges. Godkännandet omfattar också bipacksedeln, förpackningstexten och produktresumén, vilka utgör basen för företagets marknadsföring av läkemedlet.

Baserat på den av läkemedelsmyndigheten godkända produktresumén skrivs FASS-text. De senaste versionerna av FASS-texten, produktresumén och bipacksedeln publiceras på http://www.fass.se

Steg 7 – Läkemedlet kan nu marknadsföras

Efter läkemedelsmyndighetens godkännande av det nya läkemedlet startar tillverkningen i enlighet med myndighetens beslut. Företaget inleder prisförhandlingar med Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV), om preparatet ska vara rabattberättigat. För att ett läkemedel ska kunna förskrivas med rabatt och omfattas av högkostnadsskydd, måste ett pris ha fastställts av TLV.

Vid fastställande av pris tas hänsyn till läkemedlets medicinska och hälsoekonomiska värde, försäljningsvolym, priset på likartade läkemedel i Sverige samt priset i andra länder för det ansökta läkemedlet. Vissa kategorier av läkemedel omfattas inte av högkostnadsskyddet. Merparten av de receptfria läkemedlen och de läkemedel som huvudsakligen används på sjukhus tillhör denna kategori. Speciella regler gäller för läkemedel där patentet löpt ut och där likvärdiga generiska motsvarigheter finns på marknaden.

Först när läkemedlet är producerat i svensk förpackning och priset godkänts av TLV, vilket kan dröja ett par månader, kan det nya läkemedlet finnas tillgängligt för försäljning på apotek.

Steg 8 – Tillverkning

Bristol-Myers Squibb har fabriker i alla världsdelar.

De flesta av de läkemedel BMS säljer i Sverige tillverkas i fabriker inom EU. Läkemedel som tillverkats i andra länder kontrolleras och godkänns vid någon av våra fabriker i EU. Alla fabriker som tillverkar läkemedel måste ha ett godkännande från sitt lands läkemedelsmyndighet och inspekteras regelbundet.

Fabriker utanför EU måste kontrolleras av läkemedelsinspektörer från ett EU-land innan läkemedel tillverkade där kan godkännas för försäljning inom EU. Bristol-Myers Squibb har under en lång tid gjort stora satsningar för att miljöanpassa hela koncernens verksamhet, vilket rönt internationellt erkännande.

Steg 9 – Omregistrering vart femte år

Ett av läkemedelsmyndigheten beviljat försäljningstillstånd är giltigt i 5 år. Om läkemedelsföretaget önskar ha kvar produkten på marknaden, måste ansökan om förnyat försäljningstillstånd inlämnas.

Det viktigaste i en ansökan om förnyat försäljningstillstånd är en sk säkerhetsvärdering, det vill säga en sammanfattning och utvärdering av de biverkningsrapporter som insamlats i alla de länder världen över där läkemedlet funnits på marknaden under den gångna 5-års perioden. I ansökan om nytt godkännande ska även ingå förslag till revidering av produktresumén, om säkerhetsvärderingen ger anledning till förändring av biverkningsinformationen och därav följande varningstexter eller andra försiktighetsmått. Ändringar i bipacksedeln till följd av eventuella ändringar i produktresumén ingår också i ansökan om förnyat godkännande.

Ansökan granskas av läkemedelsmyndigheten som tar ställning till om den aktuella läkemedelsproduktens nytta/riskkvot fortfarande är fördelaktig. Om detta anses vara tillfredsställande, beviljas förnyat försäljningstillstånd för läkemedlet.

Steg 10 – Fas IV-studier

Fas IV innebär studier av läkemedlets terapeutiska användning. Efter att ett läkemedel har godkänts av läkemedelsmyndigheten och lanserats på marknaden, förekommer oftast att ytterligare kliniska studier genomförs inom det användningsområde som produkten redan har godkänts för, så kallade fas IV-studier. Syftet med sådana studier är att optimera läkemedlets användning.

Oftast utförs ytterligare undersökningar kring dos/effekt-förhållandet, påverkan av annan samtidig läkemedelsbehandling, utökad datainsamling om biverkningar samt långsiktiga behandlingseffekter, till exempel minskad dödlighet/sjuklighet. Det sistnämnda slaget av studier fordrar stort antal deltagande patienter, ofta 10 000-tals patienter, och tar många år att genomföra.

Ibland tas initiativet till fas IV-studier av oberoende forskare, i regel specialistläkare inom ett visst sjukdomsområde. Studien kommer att genomföras utan läkemedelsföretagets medverkan, eller med mycket begränsad medverkan från företagets sida, till exempel genom att man tillhandahåller läkemedlet kostnadsfritt. För att snabbt kunna finna tillräckligt antal av jämförbara patienter, måste som regel läkare och vårdinrättningar på många olika orter engageras. Ibland omfattar dessa studier så stort antal patienter att man måste genomföra undersökningen i flera länder samtidigt.

Försöksplanen för studien utarbetas då i samarbete inom de olika internationella specialistläkarföreningar som finns, så att studien genomförs på ett standardiserat sätt. Standardiseringen är ett villkor för att resultaten från de olika vårdinrättningarna och länderna ska kunna sammanräknas i utvärderingen av studien.

Steg 11 – Ny beredningsform

Läkemedelsberedningen, till exempel kapslar eller tabletter, framställs av läkemedelssubstansen och ett antal hjälpämnen. Beredningsformen ska underlätta för patienten att använda och dosera läkemedlet på ett korrekt sätt. Efter en tids användning av ett nytt läkemedel händer det ofta att man finner behov för en ny beredningsform eller en förbättring av den redan befintliga, till exempel en långtidsverkande tablett.

Liksom när läkemedlet en gång prövades fram krävs nu ett farmacevtiskt utvecklingsarbete. Hållbarheten av substansen i den nya beredningsformen undersöks, renhets- och kvalitetskrav samt analysmetoder fastställs och dokumenteras. Man måste också bevisa att tidigare gjorda studier på effekt och säkerhet är relevanta också för den nya beredningen, alternativt måste nya sådana studier göras.

En ansökan sänds till den läkmedelsmyndighet, som ursprungligen godkände läkemedlet för marknadsföring, dvs Läkemedelsverket eller EMA. Om myndigheten bedömer dokumentationen för den nya beredningsformen som tillfredsställande ges ett godkännande för marknadsföring av den. Innan leverans kan ske till apoteken ska ett pris godkännas av TLV, om den nya beredningsformen ska omfattas av rabatteringssystemet.

oes here

Steg 12 – Ett nytt användningsområde forskas fram

Ett läkemedel är ofta effektivt mot flera olika sjukdomar. Så kan till exempel en och samma substans ha effekt både mot högt blodtryck och kärlkramp och ett antibiotikum kan vara effektivt vid såväl halsfluss som urinvägsinfektioner.

Det tar lång tid och är resurskrävande att göra alla studier som krävs för att dokumentera effekt och säkerhet för ett användningsområde (= indikation). Därför kan läkemedelsföretaget först studera en eller ett par indikationer, för att senare, när läkemedlet börjat användas, fortsätta utvecklingen av ytterligare användningsområden.

När ett läkemedel funnits på marknaden en tid och erfarenheten av dess kliniska effekt ökat ytterligare, kan läkare och företag finna nya användningsområden. Nya kliniska studier måste då genomföras för att dokumentera en gynnsam effekt.

För att läkemedlet ska få rekommenderas för utökad användning måste detta godkännas av läkemedelsmyndigheten. En ansökan sänds in, dokumentationen bedöms och användning på den nya indikationen godkänns. Information om det nya användningsområdet och eventuell ny dosering inkluderas i läkemedlets produktresumé. En eventuell prisändring måste godkännas av TLV.

Steg 13 – Säker användning

Alla svenska läkare och tandläkare har skyldighet att till Läkemedelsverket rapportera allvarliga biverkningar samt tidigare okända biverkningar som kan förekomma hos de patienter de behandlar. Liknande regler gäller också i andra länder.

Ett läkemedel följs upp mycket noga för att man snabbt ska upptäcka om det förekommer oväntade biverkningar eller om någon känd biverkning är vanligare än förväntat. En allvarlig biverkning måste omedelbart, och under alla omständigheter inom 15 dagar från det att den blivit känd för läkemedelsföretaget, rapporteras till läkemedelsmyndigheten i samtliga länder där läkemedlet användes. Läkemedelsmyndigheterna liksom Världshälsoorganisation (WHO) kommunicerar också direkt med varandra och gör sammanställningar.

Företaget bedömer fortlöpande om de biverkningar som inrapporteras innebär att informationstexterna om läkemedlet (dvs produktresumé, Fass-text, bipacksedel) behöver ändras. En förändring av informationen görs då i samarbete med läkemedelsmyndigheten som godkänner den nya texten. Läkemedelsmyndigheten kan också föreslå företaget förändringar med anledning av insända säkerhetsrapporter.

Allvarliga biverkningar kan medföra att förhållandet mellan nytta och risk för patienterna inte är tillräckligt stort och att användningen av läkemedlet därför begränsas till patienter med en viss sjukdom eller att läkemedlet tas bort från marknaden.

Nya läkemedel följs upp speciellt noga med täta säkerhetssammanställningar under de första fem åren och därefter vart 5:e år i samband med att försäljningstillståndet förnyas.